近期，生物医学工程学院王育才教授与蒋为教授课题组在药物递送载体肝脏清除机制研究中取得进展。该研究成果以《Commensal-driven serotonin production modulates in vivo delivery of synthetic and viral vectors》为题发表在国际期刊《Science》上[Science 391, eadu7686 (2026). DOI: 10.1126/science.adu7686]。
图1.肠道共生菌通过刺激肠道血清素分泌维持肝脏对递送载体的清除活性
药物递送系统是基因治疗、mRNA药物、体细胞基因编辑及精准肿瘤治疗实现临床转化的关键基础。尽管近年来在材料设计与工程优化方面取得系统性进展，其体内应用仍显著受制于过低的递送效率以及由此带来的靶向性不足和系统毒性高等问题。大量研究表明，上述问题并不能简单归因于载体材料性能不足，而在很大程度上归因于机体单核吞噬系统对外源递送载体的非特异性识别与快速清除。其中，肝脏作为机体最主要的清除器官，在药物递送系统清除过程中占据主导地位。肝脏Kupffer细胞在稳态条件下维持高度活跃的吞噬功能，可清除大量递送系统，导致其在到达靶组织前即被大量耗竭，显著削弱治疗效能并增加肝脏负担。针对这一长期制约递送领域发展的关键问题，现有策略主要集中于材料工程层面的优化，包括表面抗污修饰、仿生包裹、清道夫受体阻断或Kupffer细胞饱和等方式。然而，这些方法的递送效率提升幅度仍然受限，且在通用性、长期安全性及临床转化可行性方面存在明显不足，其根本原因在于对肝脏清除功能调控机制尚未得到系统阐明。因此，从宿主免疫与代谢调控层面解析其功能维持机制，是突破体内递送效率瓶颈的关键前提。
本研究发现，清除肠道微生物群或阻断细菌感知受体可显著降低肝脏清除作用，并提高多种药物递送系统的递送效率，而不受其化学组成或负载类型的影响。这些改变显著增强了基于药物递送系统的治疗效果，包括体细胞基因组编辑和精准肿瘤治疗。递送效率的提升归因于Kupffer细胞功能性失活，同时伴随其形态、分子表型及吞噬活性的显著改变。研究确定革兰阴性菌是该调控轴的主要驱动因素，但其并非通过细菌来源产物直接作用于Kupffer细胞。相反，肠道菌群通过调控肠上皮色氨酸代谢发挥作用，其中肠上皮来源的血清素成为连接肠道与Kupffer细胞介导的药物递送系统清除之间的关键信使。血清素通过作用于Kupffer细胞上的特定受体，触发细胞骨架重塑并上调与吞噬相关的基因表达，从而广泛增强Kupffer细胞对多种递送系统的清除能力。在治疗层面，通过短暂干预血清素信号（如限制血清素生成前体的膳食来源或阻断相关血清素受体）可显著提升递送系统的递送效率。短时间的干预窗口即可在多种具有临床相关性的递送系统治疗中获得显著的治疗获益。
本研究揭示了由共生菌驱动的肠道-肝脏免疫轴是调控递送系统清除和系统递送效率的关键机制，提供了直接证据表明，通过调节内源性生物通路可以突破药物递送领域长期存在的屏障。从转化医学角度看，靶向色氨酸代谢或血清素信号通路，为通过减少快速肝脏清除或降低肝毒性来提升递送系统递送效果提供了一种具有广泛适用性的策略，对基因治疗、mRNA疗法及精准肿瘤治疗具有重要前景。
中国科大王育才教授、朱书教授、蒋为教授为本论文的共同通讯作者。本研究获国家自然科学基金、国家重点研发计划、中国科协青年人才托举工程、中国科学院战略性先导科技专项等科技项目资助。
相关成果在线发表在Science 391, eadu7686 (2026). DOI: 10.1126/science.adu7686。
论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adu7686
