中国科大苏州高等研究院MIRACLE研究中心在《Proc. Natl. Acad. Sci.》发表研究论文

(中国科大在肿瘤组织微观磁成像技术方面取得重要进展)

中国科学技术大学中科院微观磁共振重点实验室杜江峰、石发展等与生命科学与医学部魏海明教授等合作，在金刚石氮-空位色心量子精密测量技术的生物医学应用方面取得重要进展，首次建立了肿瘤组织免疫磁显微成像技术，实现了组织水平微米分辨率的磁成像，其具有高稳定性、低背景和肿瘤标志物绝对定量的优势，同时实现了磁和光的多模态成像。相关研究成果于2022年1月26日以“Immunomagnetic microscopy of tumor tissues using quantum sensors in diamond”为题发表在《美国国家科学院院刊》上[Proc Natl Acad Sci U S A 119(5), e2118876119 (2022)]。

癌症是目前导致人类死亡最多的疾病之一，对癌症分子机理的研究和临床早期精确诊断是有效治疗的基础。而对肿瘤在组织水平的成像是癌症研究和临床诊断的关键一环，尤其是在癌症的诊断中，虽然有各种医学影像方法，但病理组织检测仍然是癌症确诊的“金标准”。因此，对组织病理学方法的发展具有重要生物学和临床意义。现行主流的病理组织成像方法包括H&E染色、免疫组化和免疫荧光等，以光学成像为主，它们容易受到光学背景强、信号不稳定、定量不准确和不同光学方法不能共用等问题的影响，进而影响组织病理检测的精准性。

 图1   肿瘤组织免疫磁显微技术的装置与原理。 

磁共振成像（MRI）有望解决光学成像的上述不足，然而，传统MRI受限于低灵敏度和低空间分辨率，很难应用于组织水平微米分辨率的成像。在本工作中，研究团队利用近年发展起来的一种新兴量子磁传感器——金刚石中的氮-空位色心（NV色心，一种金刚石单晶中的原子缺陷），自主建立宽场磁成像装备，结合量子精密测量与免疫磁标记技术，实现了微米分辨率的肿瘤组织磁成像，并用于肺癌等的检测。具体而言，研究团队首先发展了组织水平的免疫磁标记方法，通过抗原-抗体的特异性识别，将20 nm直径超顺磁颗粒特异标记在肿瘤组织中的PD-L1等靶蛋白分子上，接着将组织样品紧密贴附在金刚石表面，然后利用金刚石中分布在近表面约百纳米的一层NV色心作为二维量子磁传感器，在400 nm分辨率的磁显微镜上进行磁场成像（图1），在毫米级的视野范围里达到微米级空间分辨率，最后通过深度学习模型重构磁场对应的磁矩分布，为定量分析提供基础（图2）。

 图2   肺癌组织的微米分辨率磁成像。 

本研究的新方法主要有四个优点：1、绝对磁定量。磁成像的信号来自相同大小纳米磁颗粒的局域磁场，具有可绝对定量的量纲，所以通过磁场强度的计算能实现绝对定量（图2B），准确性高。2、能避免背景信号的干扰。生物样本自身一般都没有磁场背景，而磁成像方法的频谱测量方式能有效抵抗组织中的自发荧光的影响，所以能提供纯粹的肿瘤标志物信息和很高的图像对比度（普遍比荧光方法高5倍以上），同时贡献于定量的准确性。3、磁信号的高稳定性。磁标记好的生物样品在室温大气环境下放置一年半后，检测发现磁场信号的分布和强度都没什么变化，这方便了临床样品的长期保存和重复检测。4、磁和光多模态成像。磁和光是两个不同的物理量，该研究中的磁成像可以与传统光学成像联用，实现对同一组织切片的形态特征和肿瘤标志物的检测，这对分析肿瘤的微环境和异质性具有重要意义。

除了肿瘤组织，该研究的微观磁成像技术也可以用于其它生物组织，开展免疫与炎症、神经退行性疾病、心血管疾病、生物磁感应、磁共振造影剂、磁靶向递送等领域的组织水平研究和临床诊断，尤其对于含有光学背景、光透过差和需要量化分析的生物组织具有独特优势。

该工作是杜江峰院士团队继实现单分子磁共振谱学[Science 347, 1135 (2015); Nature Methods, 15, 697 (2018)]和10 nm级分辨率细胞磁成像[Sci. Adv. 5, eaau8038 (2019)]之后，将基于金刚石NV色心的量子精密测量技术交叉应用于生物医学领域的又一次成功尝试，对癌症的研究和临床诊断都有重要意义。

特任副研究员陈三友、博士生李万和及郑小虎特任教授为该论文的共同第一作者，杜江峰院士和石发展教授为论文的共同通讯作者，参研单位有中国科大中科院微观磁共振重点实验室、生医部基础医学院和生物医学工程学院、中国科大苏州高等研究院等。该研究得到了国家自然科学基金委、科技部、中国科学院、安徽省和中国科大新医学联合基金的资助。

论文链接：https://www.pnas.org/content/119/5/e2118876119

（中国科学院微观磁共振重点实验室、物理学院、中国科学院量子信息与量子科技创新研究院、科研部）